免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術指導原則
一、編制目的
對(duì)免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應采用非臨床試驗的方式确認産品滿足使用要求或者預期用途，包括將(jiāng)待評價試劑與境内已上市産品進(jìn)行同品種(zhǒng)方法學(xué)比對(duì)研究，證明待評價試劑與已上市産品實質等同；或采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準确度标準進(jìn)行比較研究的方式，考察待評價試劑與參考測量程序或診斷準确度标準的符合率/一緻性。
本指導原則旨在爲申請人對(duì)免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價提供技術指導，同時爲藥品監督管理部門對(duì)該部分資料的技術審評提供參考依據。
二、适用範圍
本指導原則适用于列入免于臨床試驗體外診斷試劑目錄（以下簡稱“目錄”）産品的臨床評價。
對(duì)免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人應提交申報産品與“目錄”對(duì)應項目的對(duì)比資料，該資料應能(néng)證明申報産品與“目錄”所述的産品具有等同性。
對(duì)免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可依據本指導原則的要求進(jìn)行臨床評價，也可依據《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》的要求進(jìn)行臨床試驗。
三、基本原則
對(duì)免于臨床試驗的體外診斷試劑，申請人可將(jiāng)待評價試劑與境内已上市産品進(jìn)行比對(duì)，證明待評價試劑與已上市産品實質等同，或與參考測量程序/診斷準确度标準檢測結果具有良好(hǎo)的一緻性。此處所述實質性等同，指預期用途相同，且具有相同的安全性與有效性。
申請人應采用最終定型的試劑進(jìn)行臨床評價。進(jìn)行臨床評價之前，應确定産品的基本性能(néng)，通常包括适用的樣(yàng)本類型、特異性、精密度、檢出限和/或定量限、測量區間、陽性判斷值、參考區間等，以便爲待評價試劑進(jìn)行臨床評價提供依據。
如通過(guò)臨床評價無法證明待評價試劑與境内已上市産品實質等同，或與參考測量程序/診斷準确度标準檢測結果具有良好(hǎo)的一緻性，應通過(guò)臨床試驗的方式對(duì)申報試劑進(jìn)行評價。
四、具體要求
（一）同品種(zhǒng)方法學(xué)比對(duì)研究
1.對(duì)比試劑的選擇
免于臨床試驗的體外診斷試劑，如采用本指導原則所述方式進(jìn)行方法學(xué)對(duì)比，應通過(guò)比對(duì)分析确定與待評價試劑相适宜的境内已上市産品作爲對(duì)比試劑。
申請人應首先對(duì)待評價試劑與境内已上市産品的預期用途進(jìn)行比對(duì)分析。預期用途是指體外診斷試劑的一般用途或功能(néng)，包括樣(yàng)本類型、被(bèi)測物和适應證等。适應證是指體外診斷試劑診斷、預防、預測、治療監測或預後(hòu)觀察的疾病或狀态，包括适用人群。如待評價試劑的預期用途在境内已上市産品的預期用途範疇内，則認爲二者具有相同的預期用途。如待評價試劑與境内已上市産品的預期用途存在功能(néng)差異（如：分别用于輔助診斷和治療監測）、适用人群差異（如：分别用于成(chéng)人和兒童）等，則認爲二者具有不同的預期用途。
預期用途相同時，申請人需繼續對(duì)二者的基本原理、性能(néng)指标、陽性判斷值、參考區間等進(jìn)行比對(duì)分析。如存在差異，申請人還(hái)需進(jìn)一步評估差異是否會對(duì)人體樣(yàng)本的檢測性能(néng)産生明顯差異。如二者間的差異不會對(duì)人體樣(yàng)本的檢測性能(néng)産生明顯影響，則認爲具有可比性。如二者的基本原理（方法學(xué)）差異較大或性能(néng)指标差異較大等，應詳述差異對(duì)人體樣(yàng)本的檢測性能(néng)的影響
綜上，對(duì)比試劑需滿足以下條件：
（1）境内已經(jīng)取得上市許可；
（2）與待評價試劑具有相同的預期用途；
（3）對(duì)于定量試劑，對(duì)比試劑與待評價試劑的檢測結果應具有相同的計量單位或二者之間的計量單位可相互轉化；
（4）優先選擇與待評價試劑檢測結果偏差較小的試劑，不建議選擇性能(néng)劣于待評價試劑的作爲對(duì)比試劑。
2.試驗地點
試驗過(guò)程由申請人進(jìn)行管理并負責試驗數據的真實性、合規性及完整性。境外申請人如需進(jìn)行中國(guó)境内開(kāi)展的方法學(xué)比對(duì)研究，應通過(guò)其在中國(guó)的代理人在中國(guó)境内開(kāi)展試驗。
申請人也可以提交在境外完成(chéng)的試驗資料，資料内容應滿足本指導原則的技術要求。申請人還(hái)應充分考慮流行病學(xué)差異、受試人群的差異、使用的環境與條件差異等對(duì)研究結果産生的可能(néng)影響。必要時，申請人應針對(duì)差異因素在我國(guó)境内進(jìn)行補充研究。
3.試驗人員
試驗操作人員應爲具有相應試驗能(néng)力的專業技術人員，并熟悉待評價試劑和對(duì)比試劑的檢測流程。
4.試驗樣(yàng)本
應采用與預期用途聲稱樣(yàng)本類型一緻的人體樣(yàng)本進(jìn)行試驗，樣(yàng)本背景信息應清晰，樣(yàng)本來源應可溯源。樣(yàng)本背景信息包括但不限于：樣(yàng)本來源、唯一且可追溯的編号、樣(yàng)本類型和其他與該檢測相關的背景信息（如年齡、性别、幹擾因素等）；對(duì)于試劑檢測結果有明确疾病指向(xiàng)的産品，其納入的樣(yàng)本所來源的病例應有明确的臨床診斷信息。
樣(yàng)本采集方式及穩定性應符合待評價試劑和對(duì)比試劑說明書有關要求。原則上，應采用臨床真實樣(yàng)本進(jìn)行研究。當遇真實樣(yàng)本濃度無法覆蓋檢測範圍時，應充分闡述無法獲得的依據，酌情采用從類似病史患者獲取的混合樣(yàng)本，一般而言，混合樣(yàng)本不應超過(guò)總樣(yàng)本量的20%。如特定的臨床樣(yàng)本無法獲得，可适當采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣(yàng)本、添加分析物獲得高濃度樣(yàng)本等人工制備樣(yàng)本。人工制備樣(yàng)本應充分考慮樣(yàng)本的背景信息，基質效應等影響因素。
5.試驗時間
試驗應考慮到臨床實際使用情況和日間精密度影響，在保證符合樣(yàng)本穩定性的條件下，設定合理的持續時間，如3～20天，應對(duì)所有樣(yàng)本進(jìn)行編盲，采用待評價試劑和對(duì)比試劑分别進(jìn)行随機檢測，整個試驗應有質量控制。
6.試驗方法
試驗方法可參考境内外有關方法學(xué)比對(duì)的技術指導文件，并重點關注以下内容。
6.1定量産品
6.1.1樣(yàng)本要求
應選擇濃度覆蓋線性/測量區間的預期适用人群樣(yàng)本和幹擾樣(yàng)本進(jìn)行研究。研究應納入一定數量樣(yàng)本，一般不少于100例，并注意醫學(xué)決定水平和測量區間内的各個濃度水平均應包含一定數量的樣(yàng)本。
試驗前應預先設定可接受偏倚的限值，如比對(duì)研究試驗結果無法達到預設标準，可适當擴大樣(yàng)本量進(jìn)行評價。
如果待評價試劑與比對(duì)方法對(duì)不同人群亞組表現出不同的性能(néng)，則應對(duì)不同的人群亞組進(jìn)行分層統計，每個人群應分别納入至少100例樣(yàng)本。
如果待評價試劑對(duì)不同的人群具有不同的參考區間，則應對(duì)不同的人群進(jìn)行分層統計，每個人群應分别納入至少100例樣(yàng)本。注意：此處不包含已知的生理變化（如女性生理周期、性别、年齡等），産生的不同參考區間的情形。
申請人還(hái)應根據産品的預期用途，适用人群、臨床适應證、不同亞群基因型分配、臨床使用中的可接受标準等綜合情況充分考慮各種(zhǒng)影響因素，采用合理的方法确定樣(yàng)本數量。
6.1.2數據剔除
在數據收集過(guò)程中，應對(duì)所有數據及時記錄并檢查。如确定某些異常結果由可解釋、可接受的原因引起(qǐ)，應記錄原因并將(jiāng)其剔除出數據分析。如不能(néng)确定原因，須將(jiāng)原始結果保留在數據集中。
6.1.3統計分析
申請人應綜合考慮數據特征等因素，确定具體的統計分析方法，并提供其選擇依據。定量産品的統計分析通常采用如下順序進(jìn)行。
6.1.3.1數據作圖與審查
完成(chéng)數據收集後(hòu)，應先繪制散點圖和差異圖，對(duì)數據進(jìn)行分析和審查，觀察數據是否覆蓋了線性/測量區間以及是否存在離群值，并初步了解待評價試劑和對(duì)比試劑測量值之間的潛在變異特征，确定如何更好(hǎo)地表征這(zhè)些差異。
散點圖和差異圖可顯示待評價試劑和對(duì)比試劑的比較結果。其中，散點圖應顯示所有數據，其x軸表示對(duì)比試劑的測量結果，y軸表示待評價試劑的測量結果，x軸和y軸應使用相同的數值範圍和間距。差異圖的x軸表示測量濃度（如：待評價試劑和對(duì)比試劑的測量平均值），y軸表示待評價試劑和對(duì)比試劑測量值的差值（如：二者的絕對(duì)差值或百分比差值）。申請人可根據具體情況選擇特定類型的差異圖，具體可參考國(guó)内外相關指南文件。
6.1.3.2計算相關系數或決定系數
6.1.3.3回歸分析
應根據散點圖和差異圖判斷數據是否滿足相應的假設前提，并據此确定最佳的回歸分析方法。常見的回歸分析方法包括Deming回歸、Passing-Bablok回歸分析和最小二乘回歸等。
回歸分析一般包括：獲得線性回歸方程，b是回歸系數，a是截距，x代表對(duì)比試劑的檢測結果，y代表待評價試劑的檢測結果，并計算回歸系數及截距的95%可信區間。
亦可進(jìn)行假設檢驗評價二者偏倚。一般對(duì)回歸方程中的截距a和回歸系數b進(jìn)行假設檢驗。
6.1.3.4 評價待評價試劑與對(duì)比試劑的偏倚
應通過(guò)區間估計評價待評價試劑與對(duì)比試劑的偏倚。一般將(jiāng)醫學(xué)決定水平處的預期偏倚及其95%可信區間與申請人聲稱的可接受偏倚的限值進(jìn)行比較。可接受偏倚的限值由申請人咨詢臨床機構後(hòu)根據臨床需求設定，或者參考相關的國(guó)内外标準等設定。如果預期偏倚的95%可信區間未超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，說明待評價試劑與對(duì)比試劑的檢測結果符合預期偏倚标準。如果預期偏倚的95%可信區間超出申請人聲稱的可接受偏倚的限值，但包含可接受偏倚的限值，此時申請人應繼續通過(guò)擴大樣(yàng)本量和/或額外對(duì)樣(yàng)本進(jìn)行分析等方式，評價待評價試劑與對(duì)比試劑的檢測結果的偏倚是否可接受。
6.1.3.5定量産品統計分析中應注意的問題
（1）如出現離群值，應對(duì)離群值産生原因進(jìn)行分析，并進(jìn)行兩(liǎng)次統計分析（包括/不包括離群值），如兩(liǎng)次統計分析的結果不一緻，應進(jìn)行合理分析。
（2）相關系數僅能(néng)表示待評價試劑與對(duì)比試劑線性相關關系的密切程度，而非一緻性，因此，不能(néng)僅采用相關系數評價二者的一緻性。
（3）應在散點圖上顯示兩(liǎng)條直線，一條爲y=x的直線，另一條爲拟合回歸直線。
6.2定性産品
6.2.1樣(yàng)本要求
樣(yàng)本所來源的病例應能(néng)代表預期适用人群。研究應納入一定數量的陽性樣(yàng)本和陰性樣(yàng)本，一般各不少于50例，并注意包含一定數量的陽性判斷值附近的樣(yàng)本和幹擾樣(yàng)本。研究樣(yàng)本數量將(jiāng)影響可信區間寬度，擴大樣(yàng)本量，將(jiāng)獲得更窄的可信區間。
申請人應根據産品的預期用途、适用人群、臨床适應證、不同亞群基因型分配、臨床可接受标準等綜合情況充分考慮各種(zhǒng)影響因素，采用合理的方法确定樣(yàng)本數量。
6.2.2數據收集期間檢查
在數據收集過(guò)程中，應對(duì)所有數據及時記錄并檢查。如确定某些異常結果由可解釋的原因引起(qǐ)，應記錄原因并將(jiāng)其剔除出數據分析。如不能(néng)确定原因，須將(jiāng)原始結果保留在數據集中。
6.2.3統計分析
申請人應綜合考慮數據特征等因素，确定具體的統計分析方法，并提供其選擇依據。評價待評價試劑與對(duì)比試劑的一緻性。
以R×C表的形式總結待評價試劑和對(duì)比試劑的檢測結果，并據此計算二者的陽性符合率、陰性符合率和總符合率。同時，計算陽性符合率、陰性符合率和總符合率的雙側95%可信區間。
6.2.4不一緻結果的處理
待評價試劑與對(duì)比試劑的不一緻可能(néng)源于待評價試劑或對(duì)比試劑的誤差，不一緻結果可通過(guò)“診斷準确度标準”或其他合理方法進(jìn)行确認并分析原因，确認結果不應納入統計分析。
6.3半定量産品
本指導原則所述半定量産品一般指結果報告爲多個等級（如：陰性、+、++或+++）的試劑。該類産品的樣(yàng)本要求、試驗時間和順序等，可參考定量或定性産品的相關要求，具體視産品特點而定。
半定量産品所采用的統計分析方法也應視情況而定，一般可采用如下方法評價待評價試劑與對(duì)比試劑的一緻性。首先，采用R×C表示待評價試劑與對(duì)比試劑的檢測結果。在R×C表中，待評價試劑與對(duì)比試劑的等級數爲多個等級，且二者的等級數相等，如“陰性，+，++”等。然後(hòu)，計算二者在各等級的單項符合率、總符合率及95%可信區間，還(hái)可同時進(jìn)行假設檢驗，如Kappa檢驗，并計算Kappa值的雙側95%可信區間等。
6.4不同樣(yàng)本類型
如果待評價試劑包括幾種(zhǒng)樣(yàng)本類型，應進(jìn)行樣(yàng)本适用性研究。對(duì)于研究中顯示可比的樣(yàng)本（如血清和血漿），可僅選擇一種(zhǒng)樣(yàng)本類型進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)研究。對(duì)于研究中顯示不可比的樣(yàng)本（如：血液和尿液樣(yàng)本），應根據本指導原則，各選擇不少于100例樣(yàng)本，對(duì)每種(zhǒng)樣(yàng)本類型分别進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)研究。
此處所述可比樣(yàng)本，一般指：性能(néng)指标相同、陽性判斷值相同、預期人群一緻、臨床意義相同。反之，則應視爲不可比樣(yàng)本。
6.5統計分析中應注意的問題
6.5.1樣(yàng)本剔除應有合理理由，不可随意剔除。如确需剔除，應說明剔除數量及理由。
6.5.2應參考權威技術指南等，根據産品适用的統計分析模型，計算斜率、截距、醫學(xué)決定水平的預期偏倚、陽性符合率、陰性符合率、總符合率及其95%可信區間等。
6.5.3如比對(duì)研究采用稀釋或者經(jīng)處理去除分析物獲得低濃度樣(yàng)本、添加分析物獲得高濃度樣(yàng)本等人工制備樣(yàng)本時，應進(jìn)行兩(liǎng)次統計分析（包括/不包括人工制備樣(yàng)本），并對(duì)統計結果進(jìn)行合理分析。
（二）與參考測量程序或診斷準确度标準進(jìn)行比較研究
如有參考測量程序或診斷準确度标準，也可參照本指導原則“（一）同品種(zhǒng)方法學(xué)比對(duì)研究”章節相關要求，采用待評價試劑與參考測量程序或診斷準确度标準進(jìn)行比對(duì)研究。參考測量程序指被(bèi)接受作爲提供适合其預期用途的測量結果的測量程序。診斷準确度标準指使用一種(zhǒng)方法或聯合多種(zhǒng)方法，包括實驗室檢測、影像學(xué)檢測、病理和随訪信息在内的臨床信息，來界定狀況、事(shì)件和關注特征有無的标準。
（三）變更事(shì)項相關的方法學(xué)比對(duì)研究
對(duì)于變更事(shì)項相關的方法學(xué)比對(duì)研究，一般采用變更後(hòu)産品與變更前産品進(jìn)行比對(duì)研究。如變更後(hòu)産品與變更前産品不具有可比性，應采用變更後(hòu)産品與其他已上市産品進(jìn)行方法學(xué)比對(duì)研究，具體要求可參考本指導原則。
五、臨床評價報告要求
報告應至少包括如下内容：待評價試劑與對(duì)比試劑/參考測量程序或診斷準确度标準的描述性比對(duì)分析以及比對(duì)性能(néng)數據。報告應由試驗人員簽字，并由申請人和/或代理人簽章。
（一）描述性比對(duì)分析
如采用同品種(zhǒng)方法學(xué)比對(duì)研究，申請人應提交待評價試劑與對(duì)比試劑的詳細比對(duì)分析資料，應詳述二者的異同，并提交異同來源的支持資料。如二者存在差異，申請人還(hái)應提交差異是否會對(duì)人體樣(yàng)本的檢測性能(néng)産生明顯影響的評估資料。比對(duì)分析項目包括但不限于附件所列項目，若存在不适用項目，應說明不适用的理由。
如采用參考測量程序或診斷準确度标準作爲對(duì)比方法，申請人應詳細說明選擇參考測量程序或診斷準确度标準作爲對(duì)比方法的理由，并提交所選參考測量程序或診斷準确度标準的詳細資料，包括操作方法、判定标準等。
（二）比對(duì)性能(néng)數據
比對(duì)性能(néng)數據應對(duì)試驗設計、試驗實施和統計分析等情況進(jìn)行清晰的描述，至少包括如下内容。
1.基本信息。包括但不限于：申請人名稱、試驗人員、試驗時間及地點、待評價試劑名稱、對(duì)比試劑/參考測量程序或診斷準确度标準、配套使用的其他試劑/儀器的産品名稱、生産企業、規格/型号和批号等。
2.試驗設計。詳細說明樣(yàng)本入組、排除和剔除标準、樣(yàng)本量、統計分析方法的選擇等内容。
3.試驗實施情況，具體包括：
3.1樣(yàng)本選擇情況，包括例數和樣(yàng)本分布等。
3.2試驗過(guò)程描述。
4.試驗管理，包括參加人員、質量控制情況、數據管理、出現的問題及處理措施等。
5.統計分析及評價結果總結。根據确定的統計方法對(duì)檢測結果進(jìn)行統計分析，對(duì)産品的性能(néng)進(jìn)行合理評價。應詳細說明申請人聲稱的可接受偏倚的限值或可接受一緻性的限值的确定依據，并詳細說明統計分析中各計算公式及其來源、以及選擇的理由。如涉及統計軟件，應明确所采用的統計軟件及軟件版本号。
6.數據彙總表
應以表格形式對(duì)入組樣(yàng)本進(jìn)行彙總描述，至少包括以下内容：可溯源樣(yàng)本編号、樣(yàng)本類型、待評價試劑和對(duì)比試劑或參考測量程序/診斷準确度标準的檢測結果、樣(yàng)本背景信息（如适用）等。數據彙總表應由操作者簽字，并可溯源。申請人應保存所有原始試驗數據備查。
六、其他資料
除以上評價報告外，有關待評價試劑對(duì)人體樣(yàng)本檢測性能(néng)評價的相關文獻，可作爲補充資料提交。
來源：NMPA